肥胖治疗的传统方法包括饮食控制、运动和药物治疗。然而，这些方法往往面临着依从性差、效果有限或副作用大等问题。随着对肥胖发病机制的深入了解，研究者们开始探索新的治疗方法。其中，GLP-1受体激动剂因其在调节血糖和抑制食欲方面的潜力而备受关注。而N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，原本用于治疗阿尔茨海默病和抑郁症的药物，也被研究发现与体重调节有关。
2024年5月15日，哥本哈根大学的Christoffer Clemmensen团队在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：GLP-1-directed NMDA receptor antagonism for obesity treatment的研究论文。文章介绍了GLP-1类似物与NMDA受体拮抗剂MK-801偶联物的研发及其在预防代谢性疾病方面的临床前研究进展。研究结果显示，该偶联物可以实现对控制食欲的脑细胞的双重功效，相比司美格鲁肽，可实现更强且更持久的减肥效果。
GLP-1是一种肠道分泌的激素，它通过与其受体结合来降低血糖水平，增加胰岛素分泌，并减少胃排空速度，从而帮助控制食欲和体重。GLP-1受体激动剂则通过模拟天然GLP-1激活GLP-1受体，以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌，并能够延缓胃排空，通过中枢性的食欲抑制来减少进食量，从而达到降低血糖的作用。目前，利拉鲁肽和司美格鲁肽等GLP-1受体激动剂已经被用于Ⅱ型糖尿病和肥胖的治疗。
NMDA受体是一种由谷氨酸激活的阳离子通道，在大脑的许多过程中起着关键作用。非竞争性、开放通道的NMDA受体拮抗剂在临床上用于治疗阿尔茨海默病和治疗耐药抑郁症。基因组关联研究显示，谷氨酸能信号传递和NMDA受体介导的突触可塑性对体重平衡也有着至关重要的作用。然而，NMDA受体拮抗剂具有较大的毒副作用，临床应用会产生严重的不良反应（例如高热和过度活动），因而此前一直未被应用于减肥药物开发。
此项研究中，研究者通过化学可裂解二硫化物连接子将NMDA受体拮抗剂MK-801与GLP-1类似物偶联，并通过实验证明，该偶联物不仅可以增强在富含GLP-1受体的食欲调节大脑区域中NMDA受体拮抗剂的治疗潜力，还能减轻MK-801非限制性作用相关的不良影响，具有良好的双功能作用。
在代谢表型相关实验中，GLP-1–MK-801展现了显著的减重效果。在为期14天的治疗期内，与单独使用GLP-1或MK-801相比，GLP-1–MK-801治疗的小鼠体重下降更为显著，且与食物摄入量的减少有关。同时，GLP-1–MK-801可以改善小鼠的血糖平衡，能较好的改善胰岛素敏感性，提高小鼠的葡萄糖耐量。此外，与单药治疗的小鼠相比，GLP-1–MK-801降低了血浆胆固醇水平和血浆甘油三酯水平。GLP-1–MK-801调节能量消耗平衡的有效性也在实验中得到了验证，实验证明，该偶联物可以通过影响能量摄入和消耗来降低体重，且可以将能量消耗正常化，防止因节食引起的“饥饿反应”，以保护生物体免受体重和脂肪量过度损失的伤害。
在安全性分析相关实验中，研究人员分别对小鼠进行了慢性和急性给药后的体温测量和野外行为测试，以研究MK-801与GLP-1的化学偶联是否减轻了MK-801的不良高热和过度活动效应。结果表明，MK-801与GLP-1的偶联有效地消除了MK-801所造成的的过度活动效应。
随后，研究团队通过RNA测序和基于质谱的蛋白质组学分析，研究了GLP-1–MK-801对下丘脑信号传导的影响。GLP-1–MK-801治疗组的RNA测序结果显示，与谷氨酸能信号传导和突触可塑性相关的基因表达有显著变化。此外，GLP-1–MK-801与GLP-1和MK-801各自的转录特征有明显重叠，这提示GLP-1–MK-801参与了与下丘脑中两种受体系统相关的信号通路的调节。值得注意的是，1,568个转录本受GLP-1-MK-801处理的唯一调节，强调了体内两个受体靶点之间的协调活性可能会影响下丘脑的转录。GLP-1–MK-801相较于载体，与谷氨酸能信号传导相关的转录本是差异上调最明显的基因，如Grin2a、Grin2b、Shisa6和Slc17a7。同时，与MK-801相比，GLP-1–MK-801具有相似但更强的转录调控作用。进一步的富集分析结果显示，GLP-1–MK-801处理组富集了与突触传递相关的功能术语，如突触后密度和谷氨酸能突触。并且这些发现得到了基于MS的蛋白质组学分析的证实。
为了进一步探索GLP-1–MK-801的治疗潜力，研究团队将其与已批准用于肥胖治疗的长效GLP-1受体激动剂semaglutide（司美格鲁肽）进行了比较。结果显示，GLP-1–MK-801在减少体重方面优于司美格鲁肽。随后，研究团队对GLP-1–MK-801治疗组和司美格鲁肽治疗组之间差异表达基因的进一步分析表明，与谷氨酸能信号传导和突触可塑性相关的功能术语在上调最明显的基因中富集，说明GLP-1–MK-801可能会由于对于神经可塑性的调节作用而比司美格鲁肽具有更持久的治疗效果。
这项研究提供了一种新的策略，通过肽介导的靶向实现细胞特异性离子通道的调节，并强调了GLP-1受体激动和NMDA受体拮抗的单分子偶联物在肥胖治疗中的潜力，这种偶联物不仅降低了小分子的毒副作用，还将通过对突触可塑性的调节，实现更持久的治疗效果。这一发现将为新型肥胖治疗药物的开发提供方向，未来或可降低肥胖患者的经济负担，并改善患者的生活质量。